La historia del convento está inseparablemente unida a la de la Orden Militar de Calatrava, fundada en el siglo XII para defender las posesiones cristianas del sur de la península de los ataques musulmanes, en el marco de la Reconquista.

Las órdenes militares, pese a su carácter guerrero y masculino, tuvieron pronto equivalentes femeninos, de carácter monacal, con el fin de acoger en los monasterios a las esposas e hijas de quienes partían a la guerra, y la vocación de ayudar mediante la oración y la penitencia a la misión de los caballeros cristianos. Surgieron de este modo las religiosas Comendadoras de Calatrava, como rama femenina de la Orden del mismo nombre. Por su propia naturaleza, los conventos de Comendadoras acabaron convirtiéndose en prestigiosos centros educativos para las hijas de la nobleza, y favorecidos de este modo por potentados de todo género.

Las religiosas de Calatrava de Madrid habían ocupado primeramente un convento en Almonacid de Zorita (Guadalajara), localidad muy ligada a la historia de la Orden, pero en 1623, buscando cercanía de la Corte, trasladaron la casa a la capital por mandato de Felipe IV. Los edificios del convento y la iglesia se construyeron en esa época, convirtiéndose pronto en uno de los centros religiosos más populares y concurridos de Madrid. Como narra el periodista Ricardo Sepúlveda en La Ilustración Española y Americana en 1888:

El convento de las Calatravas (que así le llaman las gentes), fue muy pronto un palacio de la Corte, por no decir un albergue suntuoso de la grandeza, donde se discutían, en capítulos de Caballeros, los asuntos de la Orden y se resolvían algunas cuestiones laicas, que tenían más que ver con las intrigas de las gentes que con las necesidades de la religión. El locutorio llegó a ser el primer salón de la Corte, y las Calatravas las primeras señoras que supieron recibir con modales finos a sus amigos. El trato era honesto y aristocrático. Olía a incienso y a ropa limpia, sin perder el dejo de los perfumes de las viviendas nobles.

Todo ese esplendor duró apenas dos siglos. Durante el Sexenio Democrático (1868-1874), se propuso derribar convento e iglesia, toda vez que desde la Desamortización de Mendizábal (1836) la mayor parte de casas religiosas habían quedado vacías. Finalmente, aunque el edificio del convento fue destruido, se optó por conservar la iglesia, parece que gracias a la intervención de Manuel Silvela, aunque hay noticias confusas sobre este episodio, ya que no falta quien atribuye la acción a la duquesa de Prim o incluso a un militar caballero de la Orden, que mandó paralizar el derribo. A pesar del contenido romántico de las otras versiones, solamente existe constancia fehaciente de la sesión de Cortes de fecha 9 de marzo de 1870 en la que, tras un agrio debate, Manuel Silvela consiguió obtener del Gobierno la resolución de respetar la iglesia.

Lo cierto es que de esta manera, se consiguió salvar una de las iglesias barrocas más destacadas del Madrid del siglo XVII, si bien, tras la desaparición del convento adyacente, el edificio quedó embutido en un cúmulo de edificaciones posteriores que rompen la armonía estética del exterior.

Convertida ya la iglesia conventual en parroquia, la suerte quiso que no sufriera demasiado los avatares de la Guerra Civil, conservando su interior casi intacto. Sin embargo, la falta de mantenimiento y el olvido institucional llevaron al monumento a un estado de grave deterioro durante las últimas décadas del siglo XX. Finalmente, recién iniciado el siglo XXI, se acometió un ambicioso programa que contemplaba la intervención tanto en la parte externa del edificio (remodelación de cubiertas, limpieza de fachadas y recuperación del revoco original) como en el interior, que fue totalmente restaurado.

Actualmente, la iglesia es visitable fuera del horario de celebraciones litúrgicas.